普瑞金生物细胞治疗药物赛道企业突起的底层逻辑普瑞金生物收到审核问询函

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由于分子生物学持续突破，普瑞普瑞生物医药各技术领域相关产品如雨后春笋般冒起，金生金生部分领域如小分子靶向肿瘤药物、物细物赛物收免疫治疗药物等纷纷内卷而出现局部红海。胞治与此同时，疗药逻辑细胞治疗药物赛道在持续技术突破下方兴未艾，道企底层到审并因为突破性临床价值、业突玩家相对较少而成为新蓝海，核问由于这些领域发展前景广阔，询函之前大多为鲜有人踏足的普瑞普瑞无人区，且技术特点明显与其他赛道不同，金生金生因此，物细物赛物收各企业在发展的胞治同时，也往往在探索适合自己的疗药逻辑路径。近日，道企底层到审“创新力·中国行”一行拜访深圳普瑞金生物药业，学习普瑞金异军突起的奥秘。

“创新力·中国行”一行拜访深圳普瑞金生物药业

左四为普瑞金首席技术官张继帅博士

从行业边缘到中心

普瑞金联合创始人、CEO栗红建博士

据普瑞金联合创始人、CEO栗红建博士介绍，公司成立于2012年，起初主要从事慢病毒基因过表达、基因敲除和基因编辑的技术服务，2015年开始进行免疫细胞药物的研发，通过产品开发及平台搭建，渐次介入并在CAR-T、TCR-T、干细胞、CAR-NK领域深耕，成为唯一实现细胞药物全域布局、国内细胞治疗领域第一梯队企业。

机会总是留给有准备的人。据栗博士分享，普瑞金在细胞治疗领域经历了从赛道边缘到舞台中央的阶段。2015年普瑞金切入细胞治疗时，就从美国对细胞治疗的监管要求、细胞治疗的质量要求角度，得出细胞治疗必须作为药物的标准去做的判断，并以美国监管要求的标准开展细胞治疗从产品开发、临床前研究、临床研究、药学工艺开发等一系列质量管理工作。因此，在2016年国内免疫细胞治疗因魏则西事件被叫停后，普瑞金的相关研究工作稳步进行并未陷入混乱，这进一步验证了之前判断的正确性；基于此在行业大洗牌过程中，普瑞金被动地从行业的边缘地位被推到舞台的中心，并不断积累沉淀，厚积薄发。

底层逻辑

在聊到普瑞金为何能在行业洗牌中突围而出并不断成长时，栗博士介绍，普瑞金在发展过程中，一直坚持技术平台化、平台产品化、产品商业化、商业国际化四个环环相扣的底层逻辑。

从底层逻辑出发，普瑞金结合创新药的特点，把握创新及国际创新药标准，创制出更好满足临床需求的细胞药物，成熟技术通过平台化固定下来，稳定产出更多的产品，产品尽早实现商业价值，不等到新药上市的终点就进行商业化运营，不断修正和向国际标准看齐，放眼平视世界，以先进国际化标准对产品的各个维度进行研发、生产和商务合作，以国际化充分实现产品商业价值。

产品价值创造

国际化既是普瑞金发展的底层逻辑，也是产品价值创造的有效保障。据普瑞金的另一位联合创始人，首席技术官张继帅博士分享，以国际创新药的标准去布局CAR-T、TCR-T、干细胞系列管线，是普瑞金对产品开发的基本要求。按照国际标准去做，得到国际合作企业的认可并推进国际化，是产品临床价值及商业价值的验金石。据介绍，目前普瑞金在实体瘤、血液瘤及其他领域分别按照国际标准布局了一系列管线，并在中国、美国、印度进行申报。

国际标准的要求渐次在产品临床价值方面得到体现。据张博士介绍，普瑞金目前进展到临床I期的PRG1801是靶向BCMA用于治疗复发难治性多发性骨髓瘤的CAR-T产品，在对34名接受PRG1801的患者进行的随访中发现，患者ORR高达88%，18个月的OS为76.5%，更重要的是，虽然CAR-T具有相对较高的神经毒性及AE死亡率，但PRG1801在随访中未发现明显的安全性问题。

在聊到为什么PRG1801在疗效及安全性方面均能有显著临床价值的时候，张博士解释了其背后的药理原因，主要是PRG1801使用单人源化VHH作为其结合区，单人源化VHH对BCMA具有较强的亲和力并可减少错配风险，与其他结合区相比，杀伤效果更好，PRG1801的专利结合区和CAR结构的安全性更高，发生重度CRS和神经毒性的机率更低，同时具有与其他国际领先的BCMACAR-T产品相当的疗效。

普瑞金正开发的TCR-T药物品种也独具特点。据张博士分享，普瑞金靶向NY-ESO-1，基因型为HLA02/01的实体瘤的TCR-T细胞药物临床试验已获得受理。TCR-T药物开发难度较大，国内外开发的企业不多，普瑞金的平台利用计算化学的方法设计TCR序列，可以较快提高TCR的亲和力，避免非特异识别，极大缩短了TCR药物的筛选和发现时间，从几年时间缩短为不到1年时间。

普瑞金干细胞药物为世界范围内唯一的成骨细胞药物，可以同种异体使用，治疗骨不连或骨折愈合延迟。普瑞金具备大规模制备细胞药物的技术能力，将会把干细胞药物的技术能力扩展至免疫细胞药物的开发，借鉴各自工艺和技术的优势，形成产业化规模优势，能够极大降低细胞药物的成本和售价，惠及更多患者。

核心竞争力

企业发展往往需要护城河。据张博士介绍，技术平台、国际化及人才是普瑞金重点打造的三大核心能力。

在技术平台方面，据张博士介绍，普瑞金拥有以Protein蛋白工程平台、vectoRs载体开发与生产平台、cellEngineering细胞制剂工艺及质量研究平台等为主的系列技术平台。

Protein蛋白工程平台通过自建的高通量纳米抗体筛选平台，针对细胞药物筛选出的高亲和力纳米抗体。张博士介绍，普瑞金是世界为数不多的应用纳米抗体至CAR-T细胞药物开发的公司，聘请比利时纳米抗体发现的科学家-“纳米抗体之父”Serge教授担任公司技术顾问，使用噬菌体高效筛选高亲和力纳米抗体的方法进行候选纳米抗体筛选，依据靶点分子结构筛选能够用于CAR-T药物的纳米抗体。因此，开发的纳米抗体筛选平台通量高、成药性好、候选抗体适合CAR-T药物开发，基于纳米抗体特性打造的BCMACAR-T细胞药物，亲和力高、不聚合，已形成19项专利，拥有完全知识产权，核心专利已通过PCT进入全球。

另外，Protein蛋白工程平台开发了基于计算化学的TCR筛选及优化技术，通过计算化学的预测实现高效的TCR的工程化改造和功能验证，从而将TCR筛选显著缩短，并已形成14项专利及软著。

在聊到目前CAR-T产品价格昂贵情况下，普瑞金能否有竞争优势时，张博士非常有信心，因为普瑞金的vectoRs-载体开发与生产平台能有效降低CAR-T产品生产成本。vectoRs慢病毒的大规模制备平台得益于公司开发的慢病毒制备技术，普瑞金的悬浮慢病毒包装技术水平处于国际前列，采用悬浮293T细胞进行包装。慢病毒可以使用贴壁293T细胞、或无血清驯化的悬浮293T细胞进行包装，悬浮细胞培养可以做到规模化、线性放大，可以做到一批次制备大量慢病毒，切实满足产业化需求，降低基因改造T细胞的成本。

普瑞金在自体CAR-T细胞药物开发方面采用大规模生产的慢病毒，降低病毒成本，采用封闭化工艺，使生产质量稳定，能够方便放量；在通用型细胞药物方面，也在进行技术攻关和工艺开发，为下一代免疫细胞药物进行技术储备。

国际化方面，重点包括按照国际化标准进行产品开发及国际BD这两种相辅相成的能力。在国际化标准开发产品方面，张博士认为，认识决定行动，普瑞金认识到细胞治疗药物的星辰大海在国际市场，要被国际市场接受就必须按照国际最高标准进行产品设计及临床试验，得到显著临床价值优势的证据，这样在国际化BD时也容易被合作对象认可。据张博士介绍，普瑞金已获得临床试验批件的靶向BCMA的CAR-T细胞药物已经在国际上进行了商务合作，和印度瑞迪博士实验室有限公司达成协议，合同金额1.5亿美元，世界其他地区的合作正顺利推进。

平台建设、产品开发、国际化BD及其他工作都要靠人才推动，普瑞金在人才方面采取高端人才引进及内部培养双管齐下策略，一方面通过细胞治疗赛道前景及公司核心竞争力吸引高端人才加入，比如近期引进了前FDA基因与细胞治疗部高级资深评审官、FDA细胞与基因治疗终身成就奖获得者姚毅博士出任公司首席医学官，引领和推动普瑞金的各个产品管线及业务加速进行国际化布局；另一方面，普瑞金也注重人才内部培养，公司各个骨干技术部门的负责人均通过内部学习及锻炼不断成长起来。同时，公司也通过实施股权激励并推进IPO，保障人才稳定。

医药行业需要前瞻性判断及布局。由于技术积累及产品开发的周期较长，以创新药为核心业务的医药企业需要对临床未满足需求、赛道技术突破、竞争格局、行业监管等各方面做前瞻性综合分析，得出科学判断，并对技术、产品管线、核心能力建设等各方面做前瞻性布局，才能尽最大可能创造价值并管控可能面临的相关风险。普瑞金在2012年开始就积累相关技术并切入细胞治疗药物赛道，前瞻性对细胞治疗到底属于临床技术还是药物做了前瞻性判断，提早按照高标准药物进行产品开发，这样反而在大洗牌中脱颖而出。

标准探索及确定往往是真理探索的过程。由于细胞治疗领域较新，行业监管及企业产品开发都在摸着石头过河，缺乏相关指导原则指引。但对企业而言却是时不我待，需要去判断怎样能让患者获得最大程度的临床获益甚至挽救生命，实现企业的价值创造，并通过与同行及监管机构的沟通协作，确定行业的最合适标准。在这方面，普瑞金参与起草了中检院2018年6月发布的《CAR-T细胞质量控制检测研究及非临床评价考虑要点》这一国家药物标准。

每个环节都做到最优是创新药开发发展的标配。创新药开发周期长且环节众多，各环节的缺陷容易累加或放大并对价值创造及产品竞争力造成影响。因此，在产品开发发展中，需要对每个环节的目标及质量要求制定明确标准并严格执行，从源头的研发立项，到靶点研究、药物设计及筛选、临床前研究、各期临床研究、注册申报、BD或商业化推广等各环节都按照统一的高标准去做，避免短板影响价值实现。普瑞金以国际化高标准作为要求，指引产品开发，也是在追求最优方面的探索实践。

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